Bolsa de Mestrado em Oncologia

Master fellowship in Oncology

Nº: 1088

Área de conhecimento: Medicina

Field of knowledge: Medicine

Nº do processo FAPESP: 2015/18528-7

FAPESP process: 2015/18528-7

Título do projeto: Desenvolvimento de novo candidato a fármaco para o tratamento do carcinoma de pulmão de células não pequenas: CHY-1, inibidor de autofagia e protótipo de nova classe de inibidores da enzima CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase

Project title: Development of new drug candidate for the treatment of non-small cell lung cancer: CHY-1 as a novel inhibitor of autophagy and prototype of a novel class of inhibitors of the enzyme CTP: phosphoethanolamine citidililtransferase

Área de atuação: Medicina

Working area: Medicine

Pesquisador responsável: Adilson Kleber Ferreira

Principal investigator: Adilson Kleber Ferreira

Unidade/Instituição: Instituto de Ciências Biomédicas / Departamento de Imunologia / Laboratório de Imunologia de Tumores

Unit/Instituition: Instituto de Ciências Biomédicas / Departamento de Imunologia / Laboratório de Imunologia de Tumores

Data limite para inscrições: 31/05/2016

Deadline for submissions: 2016-05-31

Publicado em: 13/04/2016

Publishing date: 2016-04-13

Localização: Av. Prof. Lineu Prestes, 1730 São Paulo

Locale: Av. Prof. Lineu Prestes, 1730 São Paulo

  • Resumo Summary

    O câncer de pulmão é, hoje, uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo. O tratamento quimioterápico de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC, do inglês Non-Small Cell Lung Cancer), o de maior incidência, é insatisfatório e a resistência terapêutica aos tratamentos disponíveis continua a ser o principal problema no tratamento da doença avançada. Assim, o desenvolvimento de novos fármacos poderia beneficiar grande parcela da população mundial acometida pelo câncer de pulmão.

    A enzima CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase (Pcyt-2), que utiliza a fosfoetanolamina como substrato, é um regulador chave na via de Kennedy para a produção de fosfolipídios de membrana. A inibição da Pcyt-2 implica diretamente na redução do glicerofosfolipídio zwitteriônico fosfatidiletanolamina (PE). Este fosfolipídio é um dos mais abundantes nas células eucarióticas e, por conseguinte, a redução de sua produção poderia afetar diretamente a divisão celular, a autofagia e a apoptose, principalmente em células tumorais, por sua alta taxa biossintética de membranas.

    Em estudo prévio, confirmamos que a Pcyt-2 é um alvo terapêutico em células de câncer de pulmão e identificamos um novo composto lead ou protótipo para o desenvolvimento racional de inibidores da enzima Pcyt-2: o CHY-1. Tal composto foi utilizado como molde para o desenvolvimento racional baseado na estrutura (SBDD, do inglês structure-based drug design) de novos potenciais inibidores da enzima Pcyt-2.

    O composto CHY-1 é capaz de reduzir os níveis intracelulares de PE, reduzindo o fluxo autofágico nas células de NSCLC, H460 e A549, ele não apresenta atividade hemolítica mas possui citotoxicidade preferencial sobre as células de linhagens de NSCLC, H460, A549, NCI-H1299 e NCI-H292. Cabe notar, além do mais, que o CHY-1 possui uma ampla faixa terapêutica in vivo, não causando sinais de toxicidade em camundongos.

    Diante disso, o presente projeto pretende estudar o efeito inibitório do CHY-1 na autofagia, determinando seu mecanismo com precisão, e também analisar os efeitos desse novo candidato a fármaco em combinação com abordagens terapêuticas já padronizadas para câncer de pulmão.

    Esse objetivo se baseia em recentes estudos que têm investigado a associação da cloroquina ou da hidroxicloroquina, dois conhecidos inibidores de autofagia, com tratamentos estabelecidos, na tentativa de aumentar sua eficácia, provocando, porém, graves efeitos adversos. Dessa forma, será avaliado se a combinação terapêutica do CHY-1 com cisplatina, taxol ou bevacizumab apresenta benefícios terapêuticos, com menores efeitos adversos.

    Em paralelo, numa abordagem interativa e multidisciplinar, pretendemos identificar e otimizar novas entidades químicas por meio do planejamento racional de fármacos potencialmente inibidores da enzima Pcyt2, utilizando o CHY-1 como lead. Com base na viabilidade sintética, essas novas moléculas serão caracterizadas e o potencial efeito antitumoral será avaliado in vitro e in vivo.

    Qualificações exigidas:
    - Fluência em inglês e excelente capacidade de comunicação.
    - Experiência profissional relevante.

    Qualificações diferenciadas:
    Estamos à procura de um pesquisador altamente motivado, com experiência em farmacologia molecular. Além disso, a experiência dentro dos seguintes temas é considerada uma vantagem:
    - cultura de células,
    - competências em modelos animais,
    - base teórica e prática em biologia celular e molecular,
    - trabalho em equipe.

    Valor da bolsa de acordo com o estipulado para Mestrado pela FAPESP. Os candidatos selecionados serão convidados para uma entrevista. Os interessados deverão enviar CV e carta de motivação para ferreira-kleber@usp.br ou anticancernewdrugs@gmail.com.

    Lung cancer is the leading cause of death from cancer worldwide. Chemotherapy protocols currently used for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) have still shown a limited response. Indeed, the resistance to chemotherapy remains the major problem for the treatment of advanced disease. In this regard, of utmost importance is the development of new, useful compounds that are efficient and selective, and that can possibly be used in the treatment of patients with lung cancer.

    CTP:phosphoethanolamine cytidylyltransferase (Pcyt-2) catalyzes a crucial step in phosphatidylethanolamine synthesis, known as the Kennedy pathway, and uses phophoethanolamine as a substrate. The inhibition of Pcyt-2 reduces the levels of a kind of zwitterionic glycerophospholipid named phosphatidylethanolamine (PE). In terms of species, PE is the second most abundant of phospholipids present in eukaryotic cells. Reduction of PE levels in tumor cells by blocking endogenous processes or with chemical inhibitors can affect the cell division, apoptosis and autophagy.

    Recently, we showed that Pcyt-2 is a potential target in lung cancer. Of great relevance, we have identified a new lead compound classified as CHY-1. This compound has been used as a prototype for the rational development using SBDD (structure-based drug design) of new potential inhibitors of Pcyt-2.

    Importantly, CHY-1 presents a higher selectivity for lung cancer cells such as H460, A549, NCI-H1299 and NCI-H292, and indeed it lacks hemolytic effects. It should be noted that in vivo CHY-1 has a large therapeutic window without showing signs of toxicity to mice.

    For the first time, we have demonstrated that CHY-1 blocks Pcyt-2 leading to reduction of intracellular PE levels, which in turn reduces the autophagy flux in NSCLC. In the current study we will elucidate more precisely the inhibitory effects of CHY-1 in the autophagy, a mechanism that remains unclear. 

    To date, chloroquine and hydroxychloroquine, two well-known autophagy inhibitors, have been associated in clinical trials with standardized therapies for lung cancer treatment. Although this approach is considered a promising strategy, unfortunately these compounds induce serious toxicity. In this regard, it will be further evaluated whether there is an increase in antitumor efficacy without side effects by the therapeutic combination of CHY-1 with the antitumor agents cisplatin, taxol, and bevacizumab. Overall, the main goal of this proposal is the development of CHY-1 as a new prototype inhibitor of Pcyt-2.

    In parallel, we will investigate if these new compounds have the potential to become a new class of anticancer drugs. According to their synthetic feasibility, these new molecules will be synthesized and their potential antitumor effects will be evaluated in vitro and in vivo against NSCLC.

    The project is funded by the São Paulo Research Foundation (FAPESP), Grant 2015/18528-7. This research project will be performed at the Department of Immnunology (www.icb.usp.br/~imunoicb/?page_id=17), Institute of Biomedical Science, University of São Paulo. The principal supervisor will be Adilson Kleber Ferreira, email ferreira-kleber@usp.br / phone +55 11 3091 73 75.

    Required qualifications
    As an applicant you must have:
    - Fluency in English and excellent communication skills.
    - Relevant work experience.

    Preferred qualifications
    We are looking for a highly motivated individual with experience in molecular pharmacology. In addition, experience within the following subjects is considered an advantage:
    - Mammalian cell culture,
    - Animal models skills,
    - Strong theoretical and practical background in cell and/or molecular biology,
    - Team work.

    Formal requirements
    The position is available for 2 years. Please submit the required application documents (CV, 1 letter of recommendation, 1 letter of motivation) only via email (one merged PDF-file) to ferreira-kleber@usp.br or anticancernewdrugs@gmail.com.